Pharmazeutische Anwendung: Messung der Wasseraktivität
Dieser aussagekräftige, aber wenig genutzte Qualitätsparameter gewinnt mit der Veröffentlichung der USP 922 Wasseraktivitätsmethode an Interesse in der pharmazeutischen Industrie.
Die Wasseraktivität wird in der Lebensmittelindustrie in grossem Umfang zur Kontrolle der Produktsicherheit und -qualität angewendet und anerkannt. In der pharmazeutischen Industrie hat sich die Wasseraktivität zwar als ebenso wirksam erwiesen, wurde aber noch nicht als integraler Bestandteil zur Produktentwicklung und Produktion von Arzneimitteln anerkannt. Die USP 1112, ein Informationskapitel über die Anwendung der Wasseraktivität in der Pharmazie, wurde zwar 2006 veröffentlicht, enthielt aber weder eine SOP noch eine Anleitung zur Validierung. Um diese Einschränkung zu umgehen, hat die USP die USP 922 Wasseraktivität als offizielle Methode zur Messung der Wasseraktivität entwickelt, was hoffentlich die Implementierung der Wasseraktivität als integralen Bestandteil eines pharmazeutischen Qualitätsprogramms weiter erleichtern wird.
Sowohl USP 922 als auch USP 1112 heben die möglichen Anwendungen der Wasseraktivität hervor. Dazu gehören die Stabilitätskontrolle, die Vermeidung mikrobieller Risiken, die Optimierung der Rezeptur, die Verringerung von Anbackungen und Verklumpungen sowie die Kontrolle der Feuchtigkeitsmigration. Dies alles bringt erhebliche Vorteile für die Produktverbesserung mit sich. Die daraus resultierenden Hauptvorteile sind: Weniger Verbraucherbeschwerden, grösseres Vertrauen, höhere Produktionsleistung mit folglich besseren Produkten für den Verbraucher und höherem Gewinn für den Hersteller. Die Wasseraktivität ist also ein wichtiger Qualitätsparameter für pharmazeutische Produkte.
USP 922 Wasseraktivität
USP 922 ist die erste offizielle Methode zur Bestimmung der Wasseraktivität in Arzneimitteln. Sie erläutert den theoretischen Hintergrund sowie die besten Praktiken für die Messung der Wasseraktivität und liefert einen Überblick über deren Anwendungsmöglichkeiten in pharmazeutischen Produkten.
Die USP 922 setzt neue Massstäbe zu bisherigen Anwendungen:
- Festlegung des aw der Inhaltsstoffe unterhalb des kritischen Schwellenwerts, um den richtigen Wasseraktivitätswert des Endprodukts zu gewährleisten
- Auswahl der Hilfsstoffe, damit das Endprodukt die richtigen Eigenschaften aufweist
- Optimierung von Wirbelschichttrocknungsprozessen
- Verringerung des Abbaus von Wirkstoffen (z. B. solchen, die für chemische Hydrolyse anfällig sind)
- Festlegung der Schutzstandards gegen Feuchtigkeit durch Primärverpackungsmaterialien während ihrer Haltbarkeitsdauer
- Optimierung der Lagerbeständigkeit von Probiotika
- Ergänzende Methode zur Veränderungsüberwachung des Wassergehalts
- Kontrolle und Überwachung der physikalischen, chemischen und mikrobiellen Produktbeständigkeit
- Rezeptoptimierungen zur Verbesserung der antimikrobiellen Wirksamkeit von Konservierungssystemen
- Rezepturen mit verringerter Anfälligkeit für mikrobielle Verunreinigungen
- Instrument zur Verringerung der mikrobiellen Prüfung von nicht sterilen Arzneimittel- und Nahrungsergänzungsrezepturen (siehe Anwendung der Bestimmung der Wasseraktivität auf nicht sterile pharmazeutische Produkte 1112)
Schauen wir uns jede dieser Anwendungen einmal genauer an.
Kritische Wasseraktivität für kristalline Hilfsstoffe
Hilfsstoffe dienen unter anderem als Füllstoffe und schützen pharmazeutische Wirkstoffe (API) in festen pharmazeutischen Dosierungsprodukten. In der Regel ist die Matrix dieser Hilfsstoffe entweder kristallin oder amorph. Bei kristallinen Hilfsstoffen kann die Hinzufügung oder der Verlust von Hydratationswasser oder Deliqueszenz zu unerwünschten Veränderungen der Produktqualität führen. So kann beispielsweise die Auflösungseigenschaft beeinträchtigt oder die Wirkstoffwirksamkeit vermindert werden. Diese Veränderungen sind thermodynamisch kontrollierte Prozesse und hängen daher mit der Wasseraktivität zusammen.
Kritische Wasseraktivität für amorphe Arzneistoffe
Amorphe Hilfsstoffe weisen in der Regel einen geringen Feuchtigkeitsgehalt auf und befinden sich in einem metastabilen, glasartigen Zustand. Ihre Fähigkeit, den Wirkstoff zu schützen, hängt davon ab, dass sie während der gesamten Lebensdauer des Produkts im glasartigen Zustand bleiben. Ein Übergang der Hilfsstoffmatrix vom glasartigen Zustand in den gummiartigen Zustand, der als Glasübergang bezeichnet wird, führt zu einem strukturellen Zusammenbruch, zu erhöhter Mobilität, zu Auflösungsveränderungen und zu einer erhöhten Anfälligkeit für Anbackungen und Kristallbildungen. Infolgedessen kann das Produkt nicht mehr richtig fliessen, verdichten oder als Tablette verabreicht werden, und eine vorzeitige Auflösung ist die Folge. Ein Glasübergang kann entweder durch eine Temperaturänderung oder durch eine Änderung der Wasseraktivität herbeigeführt werden.
Wasseraktivität und mikrobielle Sicherheit
Mikroorganismen benötigen Zugang zu Wasser mit ausreichender Energie, damit Wasser in die Zelle gelangen kann. Dieses Wasser ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Turgordrucks und der normalen Stoffwechselaktivität. Die Energie des Wassers, das den Mikroorganismus umgibt, wird durch die Wasseraktivität beschrieben. Damit Wasser in die Mikrobe eindringen kann, muss die Wasseraktivität im Inneren des Organismus geringer sein als die seiner Umgebung. Wenn ein Mikroorganismus auf eine Umgebung mit einer geringeren Wasseraktivität als seiner inneren Wasseraktivität trifft, verlässt das Wasser die Zelle, wodurch der Turgordruck sinkt und die Stoffwechselaktivität zum Stillstand kommt. Folglich müssen alle Bemühungen um die Festlegung von Grenzwerten für das Risiko einer mikrobiellen Kontamination und die damit einhergehende Verringerung der mikrobiellen Grenzwertprüfungen auf Messungen der Wasseraktivität beruhen.
Wasseraktivität und Abbau der Wirkstoffe
Die Wasseraktivität von fest dosierten Arzneimitteln liegt in der Regel unter 0,70 aw, was bedeutet, dass mikrobielles Wachstum unwahrscheinlich ist. Produkte in diesem Bereich sind jedoch nicht unbegrenzt haltbar. Bei diesen Produkten im Bereich von 0,40-0,70 aw ist der chemische Abbau des Wirkstoffs ein wichtiger Faktor für den Misserfolg, da die Reaktionsgeschwindigkeit maximal ist. Im Allgemeinen steigt die Reaktionsgeschwindigkeit mit zunehmender Wasseraktivität, die Lipidoxidation aber ist insofern einzigartig, als die Reaktionsgeschwindigkeit auch bei sehr geringer Wasseraktivität zunimmt. Eine niedrige Wasseraktivität erzeugt weniger Reaktionen und verhindert einen erheblichen Wirkstoffverlust. Die Hilfsstoffe sind so zu wählen, dass die ideale Wasseraktivität möglichst aufrechterhalten bleibt.
Wasseraktivität und Haltbarkeitsstabilität
Wird ein Wirkstoff aufgrund chemischer Reaktionen unwirksam, kann dies die Haltbarkeitsdauer des Produkts beeinträchtigen. Durch Rückverfolgung des Reaktionsverlaufs bei unterschiedlichen Lagerbedingungen kann eingeschätzt werden, wie lange es dauert, bis eine chemische Reaktion eintritt und die Haltbarkeit des Produkts beeinträchtigt wird.
Nachverfolgung von Feuchtigkeits-Änderungen mit Wasseraktivität
Die Wasseraktivität eines Wirkstoffs kann durch Feuchtigkeitsverlust in Mehrkomponenten-Arzneimitteln, wie beispielsweise Kapseln, die Wirksamkeit beeinträchtigen. Wasseraktivität darf nicht mit Wasserkonzentration verwechselt werden: Wasser bewegt sich von hoher Wasseraktivität (Energie) zu niedriger Wasseraktivität. Die Feuchtigkeit bewegt sich so lange zwischen den Bestandteilen, bis die Wasseraktivität im Gleichgewicht ist. Bei zu hoher Wasseraktivität des Wirkstoffs wird dieser möglicherweise zu schnell abgebaut. Um dieses Problem zu vermeiden, müssen die Komponenten so konzipiert sein, dass sie die gleiche oder annähernd gleiche Wasseraktivität aufweisen.
USP 922 Wasseraktivität und Verpackungsauswahl
Sobald die ideale Wasseraktivität ermittelt wurde, ist es entscheidend, dass das Produkt diese Wasseraktivität während des Transports und der Lagerung beibehält. Die Wasseraktivität kann sich durch die Raumluftfeuchtigkeit verändern. Eine feuchtigkeitssperrende Verpackung verlangsamt die Veränderung der Wasseraktivität. Die Bestimmung der richtigen Verpackung zur Verhinderung unerwünschter Veränderungen der Wasseraktivität ist entscheidend für die Gewährleistung der gewünschten Haltbarkeit eines pharmazeutischen Produkts.
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